Terapie del futuro

Terapie future per ITP

Articolo di:
Prof. Francesco Zaja
UCO Ematologia Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina Ospedale Maggiore, Trieste

Revisione:
Dott. Nicola Vianelli
Dipartimento di Ematologia e Oncologia Medica L. e A. Seràgnoli – Policlinico S. Orsola–Malpighi di Bologna


Nonostante la disponibilità negli ultimi 10 anni degli agenti trombopoietino mimetici (Romiplostim, Eltrombopag, Avatrombopag) e di Fostamatinib (inibitore di SYK), una percentuale non trascurabile di pazienti affetti da Piastrinopenia Immune primitiva (PTI ovvero ITP) risulta essere primariamente refrattaria o solo transitoriamente responsiva o intollerante a questi nuovi agenti.
La rimozione della milza (splenectomia), pur risultando ancora oggi una valida opzione terapeutica, viene sempre meno impiegata nella pratica clinica, per una sostanziale disaffezione di medici o pazienti verso questa procedura, che in ogni caso può risultare non indicata in pazienti anziani o affetti da altre malattie.
Le nuove conoscenze dei meccanismi immunologici responsabili dello sviluppo della ITP hanno permesso di promuovere in questi ultimi anni diversi studi con nuovi agenti terapeutici.
Caratteristiche comuni di questi farmaci sono di agire in modo selettivo su specifici bersagli del sistema immunitario e di aver dimostrato attività anche in pazienti refrattari a numerose precedenti linee di terapia.
Si riassumono di seguito i risultati di alcuni dei principali agenti in fase di studio e non ancora disponibili nella comune pratica clinica, sottolineando che per la maggior parte di essi, i risultati acquisiti devono ancora essere considerati come preliminari, con necessità di conferma attraverso studi di confronto su casistiche più ampie.

Efgartigimod
Nanomolecola in grado di agire a livello intracelluare, inibendo il recettore FcRn (recettore neonatale per la frazione costante delle immunoglobuline); l’inibizione di FcRn favorisce l’eliminazione degli anticorpi anti piastrine, ostacolando così la loro distruzione. Lo studio ADVANCE ha documentato un beneficio terapeutico almeno transitorio nel 51% dei pazienti (con 21% di risposte complete) ed una risposta stabile con piastrine > 50.000/mmc nel 22% dei casi. Un successivo studio condotto con la formulazione sottocutanea del farmaco, non ha purtroppo permesso di confermare i precedenti risultati e per questo motivo nel corso del 2025 si svolgerà un nuovo studio confirmatorio con la formulazione endovenosa.

Sovleplenib
Inibitore di SYK di nuova generazione; rispetto al Fostamatinib questo agente si caratterizza per una farmacocinetica favorevole, che consente una singola somministrazione giornaliera ed una maggiore specificità di azione, che sulla base di studi preliminari sembra attribuire a questo agente maggiore attività terapeutica (fino a 68% di risposte a breve termine e 48% di risposte sostenute nel tempo), con minore tossicità, in particolare in termini di ipertensione e turbe gastrointestinale. Sarà tuttavia necessario eseguire studi di confronto tra Sovleplenib e Fostamatinib, per confermare i presunti vantaggi di questo nuovo agente.

Rilzabrutinib
Molecola in grado di legarsi selettivamente a BTK, una chinasi molto importante per i meccanismi che regolano l’attività dei linfociti B nei pazienti con piastrinopenia immune. Il legame Rilzabrutinib-BTK “spegne” i linfociti B e probabilmente anche altre cellule del sistema immunitario determinando un blocco nella produzione degli autoanticorpi anti piastrine e della loro distruzione. I risultati dello studio LUNA 2, poi confermati nel successivo studio LUNA 3, presentati in sessione plenaria all’annuale congresso della Società Americana di Ematologia (ASH) di San Diego 2024, hanno documentato la capacità di questo agente di indurre una risposta nel 65% dei pazienti con risposta duratura nel 23% di essi. Da segnalare un’attività di questo agente anche in pazienti refrattari ai trombopoietino mimetici, splenectomia, rituximab ed un profilo di tolleranza molto buono.

Anticorpi anti CD38 (Mezagitamab, CM313)
CD38 è una molecola recettoriale presente su numerose cellule del sistema immunitario ed in particolare a livello dei linfociti B e plasmacellule, che partecipano attivamente alla produzione degli anticorpi responsabili della distruzione delle piastrine. Molto recentemente sono stati presentati i risultati di studi condotti con 2 agenti terapeutici anti CD38 (Mezagitamab, CM313) che hanno documentato un’ attività terapeutica molto elevata (risposta osservata in circa il 90% dei pazienti) ed un buon profilo di tolleranza. Questi risultati appaiono di grande interesse, ma al contempo necessitano di conferma in studi di controllo su casistiche più ampie.

Inibitori di BAFF e APRIL (Ianulamab, Povetacicept)
BAFF e APRIL, analogamente a SYK e BTK, rappresentano molecole responsabili dei meccanismi di attivazione del sistema immunitario (in particolare linfociti B e plasmacellule) e la loro inibizione appare dal punto di vista fisiopatologico un bersaglio molto importante a fini terapeutici. La loro attività è già stata documentata in alcune malattie di interesse reumatologico. Sulla base di queste premesse sono stati avviati studi con inibitori di BAFF e APRIL in diverse altre malattie autoimmuni, tra cui le piastrinopenie immuni.

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