Linee-guida terapeutiche della Piastrinopenia Immune nel paziente pediatrico

Momcilo Jankovic,  Clinica Pediatrica dell’Università di Milano-Bicocca – Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza

Trattamento

II problema della valutazione dell’efficacia del trattamento nella ITP è condizionato dall’assenza di dati conclusivi sulla storia naturale della malattia (modifica nel tempo della conta piastrinica e decorso clinico) e sulla valutazione della risposta terapeutica in relazione alla prevenzione degli effetti indesiderati. In assenza di studi prospettici su casistiche di pazienti non trattati per documentare la reale incidenza di obiettivi clinici rilevanti (sanguinamenti importanti e mortalità), le informazioni sul decorso della malattia in caso di mancato trattamento possono essere indirettamente derivate da coorti limitate di pazienti-controllo in studi dove si sono confrontati trattamenti differenti. In alternativa, le informazioni possono essere ricavate dall’analisi di casistiche in cui i pazienti senza grossi sanguinamenti sono stati seguiti nel tempo,  in assenza di trattamenti, per documentare l’incidenza di remissione spontanea, sanguinamento ed evoluzione clinica. Gli obiettivi che si intendono raggiungere con il trattamento comprendono la remissione spontanea e la ridotta incidenza di emorragie endocraniche e di cronicizzazione della ITP.

All’esordio della malattia occorre avere ben presenti i seguenti punti:

· il rischio di emorragia endocranica (l’unico vero rischio di tale patologia) è maggiore nei primi 15-30 giorni di malattia anche se l’incidenza di questa grave complicanza è inferiore all’1%;

· nei primi 6 mesi di malattia (in genere nei primi 2-3) esiste la possibilità di un’evoluzione spontanea verso la guarigione. Come già detto, non è riconosciuta una causa della malattia su cui poter agire in maniera curativa;

· la malattia, di competenza non strettamente ematologica, può esporre a gravi rischi comportamentali sia il bambino (isolamento, esasperazione dei controlli, inattività fisica…) che la famiglia (ansie, fobia).

Queste premesse giustificano un atteggiamento scarsamente interventista in caso di bambini affetti da piastrinopenie post-infettive (generalmente a prognosi migliore), asintomatici o con prevalenti manifestazioni emorragiche cutanee, numero di piastrine > 20.000 per microlitro e in cui sia possibile per l’età ottenere una limitazione dell’attività fisica. Secondo la maggior parte degli autori, anche se non esiste una completa univocità, tali pazienti possono non essere trattati. La strategia terapeutica da adottare invece in pazienti con numero di piastrine < 20.000 per microlitro dipende dal tipo e intensità dei sintomi emorragici (diatesi emorragica): per diatesi emorragica cutanea lieve o modesta è preferibile l’uso dello steroide (prednisone) con un dosaggio “standard” di 2 mg/kg/die o 60 mg/m2/die per os in tre somministrazioni per un periodo di 2 settimane con sospensione il 21° giorno: dose massima 80 mg/die. Ciò consente una gestione del bambino senza necessità di ospedalizzazione. In presenza di una maggiore diatesi emorragica, inoltre, si può ricorrere a un dosaggio doppio e cioè 4 mg/kg/die in tre dosi per 7 giorni, quindi scalare del 50% nella seconda settimana e ridurre giornalmente e sospendere al 21° giorno: dose massima 180 mg/die nella prima settimana. Nei bambini invece con diatesi emorragica delle mucose (cavo orale, mucosa nasale, etc.) o nei casi in cui persista piastrinopenia grave e/o in quelli in cui si voglia ottenere un più rapido incremento delle piastrine per il maggiore rischio emorragico (traumi, emorragie cerebrali, interventi chirurgici…), è preferibile l’uso: a) degli steroidi ad alte dosi e.v.: metilprednisolone 30 mg/kg in dose unica infuso in 30-60 minuti per 3 giorni; dose massima 1 g/die; b) delle immunoglobuline (IG) e.v. al dosaggio di 0,8-1 g/kg per 1 giorno o nei casi estremamente gravi al dosaggio totale di 2 g/kg in 2-5 giorni.

L’impiego degli steroidi all’esordio rimane a tutt’oggi piuttosto controverso. Secondo taluni autori non influenza favorevolmente l’evoluzione e tende a cronicizzare la piastrinopenia. Altri autori invece riportano un’azione palliativa a livello clinico, un’azione favorevole sulla resistenza vascolare, un’inibizione della produzione di anticorpi antipiastrine e un più rapido aumento delle piastrine nei soggetti trattati. L’uso di steroidi e di gammaglobuline ad alte dosi è da preferirsi per la rapidità di azione, anche se transitoria. Le immunoglobuline la esplicano mediante blocco dei recettori Fc piastrinici a livello del sistema reticoloendoteliale, impedendo la distruzione delle piastrine opsonizzate dagli anticorpi e innalzandone rapidamente il numero; non va dimenticato però che si tratta di emoderivati e che questi hanno a tutt’oggi un costo elevato anche se in tale modo si limita il tempo dell’ospedalizzazione ordinaria. Decisamente più bassi sono i costi con l’uso degli steroidi ad alte dosi in presenza tra l’altro di effetti collaterali (iperglicemia, crisi ipertensiva arteriosa) del tutto irrilevanti.

Il programma terapeutico per le ITP croniche contempla invece i seguenti punti:

– occorre trattare il bambino piastrinopenico e non la piastrinopenia;

– anche dopo il 6° mese di malattia è possibile osservare un’evoluzione favorevole spontanea o in concomitanza di infezioni virali intercorrenti;

– nel bilancio generale sulla gravita della malattia deve essere tenuta in considerazione l’entità del danno psicologico al bambino;

– deve prevalere il criterio clinico rispetto a quello numerico delle piastrine.

Eventuali trattamenti comprendono cicli di prednisone a dosaggio tendenzialmente basso, tra 0,5 e 1 mg/kg/die, oppure IG ad alte dosi a 0,2-0,4 g/kg da una volta la settimana a una ogni 3 settimane (terapia di mantenimento in caso di persistenza della diatesi emorragica). In caso di refrattarietà a tali terapie e in presenza di sintomatologia emorragica, è previsto l’uso alternato (assenza di resistenza crociata) di metilprednisolone a dose elevata (30 mg/kg/die in dose unica) ogni 2-3 settimane.

Prima di sottoporre il bambino-adolescente a splenectomia considerare eventuale terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20 (MabThera – rituximab) alla dose di 375 mg/m2/die una volta alla settimana per almeno 2-4 settimane e contemporanea infusione di immunoglobuline ad alte dosi settimanalmente e, terminato il MAB-THERA, una volta al mese per 6 mesi.

La splenectomia viene considerata nelle ITP refrattarie alle terapie farmacologiche  persistentemente sintomatiche e con pazienti di età superiore ai 5 anni. In circa il 70-80% dei piastrinopenici cronici splenectomizzati è attesa una normalizzazione del  numero delle piastrine; l’insuccesso è comunque più basso, infatti nel restante 20-30% la maggior parte mantiene un valore di piastrine intorno a 50.000 per microlitro in grado di garantire quindi assenza di diatesi emorragica (solo il 2-3% può avere ancora problemi clinici rilevanti). Ancora oggi non trova univocità di consensi l’esecuzione dello studio della sequestrazione splenoepatica delle piastrine marcate con Cromo-51 o con Indio prima della splenectomia. Tale indagine fornisce infatti indicazioni di valore relativo e non è richiesta nei casi in cui l’indicazione clinica sia ben definita. È stata invece di recente segnalata la correlazione tra risposta positiva (anche se transitoria) all’uso delle gammaglobuline ad alte dosi e successiva risposta positiva alla splenectomia. È un’informazione “clinica” di interessante predittività per l’intervento chirurgico. Prima della splenectomia va prevista la vaccinazione antipneumococcica, antimeningococcica e anti-Haemophilus influenzae e, in seguito alla splenectomia, in occasione di episodi febbrili, si inizia al più presto terapia antibiotica per os indipendentemente dalla causa dell’infezione. Nei casi di insuccesso si prevede la ricerca scintigrafica di eventuali milze succenturiate o accessorie che possono essere responsabili del protrarsi della piastrinopenia. Non sono ormai più proposte (casi limitatissimi) terapie con chemioterapici (vincristina, ciclofosfamide, azatioprina) dato il rischio di tossicità che comportano rispetto al loro beneficio o con altre procedure oggi poco convalidate (acido ascorbico, danazolo, colchicina, interferone-alfa, ciclosporina A, PAF-acether, desmopressina).

DA RICORDARE 1

DIECI PUNTI ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DI UNA ITP ACUTA

DIAGNOSI

1.   Escludere specifiche sindromi congenite (Wiskott-Aldrich, Alport, Bernard Soulier, May-Hegglin, …).

2.   Eseguire aspirato midollare prima del trattamento steroideo.

3. Valutare localizzazione ed estensione delle manifestazioni emorragiche (asintomatica, paucisintomatica, intermedia, grave).

TRATTAMENTO

4. Maggiore importanza alla sintomatologia clinica rispetto al numero delle piastrine.

5. Nessun trattamento: attenzione ai concomitanti fattori di rischio (ipertensione, ulcera, tipo di vita che espone a gravi traumatismi, …).

6.   Steroidi ad alte dosi: 30 mg/kg/die per 3 giorni (dose max 1 g/die) nei casi con sintomatologia intermedia e grave.

7.   Immunoglobuline ad alte dosi: solo a frammento Fc integro 0.8-1 g/kg per 1 giorno.

8. L’uso dei concentrati piastrinici deve essere riservato a situazioni eccezionali (emorragie a rischio di vita).

9. Ottimizzare il rapporto costo/efficacia (considerare tipo di terapia e necessità di ospedalizzazione ordinaria).

10. Le modalità terapeutiche vanno alternate in caso di persistente necessità di trattamento.

DA RICORDARE 2

DIECI PUNTI ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DI UNA ITP CRONICA  

DIAGNOSI

1.  Se la ITP dura più di 6 mesi.

2. Eseguire comunque l’aspirato midollare, indipendentemente dal trattamento da instaurare.

3. Escludere, attraverso monitoraggio nel tempo degli autoanticorpi, eventuali sottostanti patologie, specie le collagenopatie (possono comparire anche dopo diversi anni). 

TRATTAMENTO

4. Nessun trattamento se i bambini sono asintomatici o paucisintomatici.

5. Limitazione dell’attività fisica a grave rischio di traumatismi (es. arti marziali, tuffi dal trampolino, ciclismo senza caschetto, …).

6.  Steroidi ad alte dosi: metilprednisolone 30 mg/kg in dose singola ogni 3-4 settimane, eventualmente alternato a immunoglobuline a frammento Fc integro a 0.2-0.4 g/kg per dose singola.

7.  Evitare l’impiego di farmaci immunosoppressori.

8. Ricorrere alla splenectomia nei casi cronici sintomatici (rischio di anemizzazione o di gravi emorragie).

9.  Limitare il più possibile i controlli ematochimici.

10. Accompagnare la famiglia (e compatibilmente con l’età anche il bambino) nella “accettazione” della malattia (convivenza).

* MAB-THERA (Rituximab) 375 mg/m2/die una volta alla settimana per almeno 2-4 settimane

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