La terapia di prima linea della Piastrinopenia Immune dell’adulto

Maria Gabriella Mazzucconi, Dipartimento di Biotecnologie cellulari ed Ematologia,   Università “Sapienza”  di Roma

La Piastrinopenia Immune (ITP) primaria è una Piastrinopenia primitiva, senza cioè una chiara causa apparente (detta perciò, in precedenza Piastrinopenia idiopatica). E’ una malattia benigna, con buona prognosi, ma se i livelli piastrinici si mantengono molto ridotti  (<20-30.000 per microlitro)per lunghi periodi si accentua il rischio di gravi emorragie, anche fatali; colpisce adulti e bambini: qui si tratterà dell’approccio terapeutico di  prima linea nel paziente adulto affetto da  ITP all’esordio.

E’ molto importante valutare attentamente quando iniziare una terapia specifica al fine di incrementare i  valori della piastrine e  prevenire, quindi, episodi di sanguinamento. Bisogna tuttavia tener conto di alcuni parametri fondamentali: livelli piastrinici, presenza o meno di sintomatologia emorragica, situazioni contingenti e, soprattutto, età del paziente.

I valori piastrinici ai quali solitamente si considera appropriato iniziare una terapia oscillano tra 20 e 30.000 per microlitro, ma l’evidenza di sintomi emorragici, correlati alla piastrinopenia, può essere indicazione  al  trattamento anche se i livelli piastrinici sono > 20.000, ma comunque < 50.000. Quindi la valutazione della tendenza al sanguinamento è un parametro molto importante per la corretta conduzione della terapia della  ITP. Inoltre anche lo stile di vita del paziente può suggerire di intraprendere un trattamento (ad es.  pazienti che esercitino attività lavorative a rischio di traumi, con necessità di mantenere valori piastrinici emostaticamente efficaci). Talora, situazioni contingenti possono determinare l’ inizio di  una  terapia, altrimenti non prevista, come nel caso di preparazione ad interventi chirurgici programmati, per i quali sia necessario il raggiungimento di livelli piastrinici che siano efficaci per l’emostasi in quella particolare situazione. Altra condizione “contingente” è lo stato di gravidanza, in cui l’approccio terapeutico deve essere mirato ad assicurare un’emostasi valida per tutta la durata della stessa ed al momento del parto, tenendo in considerazione  sia la tendenza emorragica che gli eventuali effetti collaterali della terapia: solitamente in gravidanza si preferisce iniziare il trattamento, anche in assenza di sintomi, quando le piastrine sono intorno a 30.000 per microlitro (1,2,3).

Dagli anni ’50 del secolo scorso, i corticosteroidi a dosaggi variabili hanno costituito di gran lunga il principale approccio terapeutico iniziale della ITP. Nonostante l’assenza di studi randomizzati di comparazione tra terapia con corticosteroidi versus no terapia e la scarsità di studi randomizzati di confronto tra approcci terapeutici effettuati con dosaggi differenti di corticosteroidi (4,5), essi costituiscono a tutt’oggi un’appropriata terapia iniziale della ITP in pazienti sintomatici e/o con livelli piastrinici  ridotti  (<20–30.000 per microlitro). Si è anche progressivamente affermato il concetto di terapia “personalizzata”, a causa della mancanza di un adeguato numero di studi randomizzati. Tra i corticosteroidi, il prednisone (PDN) a dosaggi standard (1-2 mg/kg/die) per 2-4-settimane risulta il trattamento di prima linea maggiormente diffuso. Le risposte iniziali sono circa il 60%, mentre quelle persistenti nel tempo (senza recidive e senza terapie aggiuntive) oscillano tra il 10 ed il 30%. E’ stato anche dimostrato che dosaggi medio–bassi di PDN (0,25-0,5 mg/kg/die) sono efficaci come  quelli medio-alti (1-1,5 mg/kg/die) (4,5).

Il ruolo dei corticosteroidi, come terapia di prima linea nella ITP, è stato recentemente ribadito (3).

Il trattamento corticosteroideo protratto nel tempo può dare luogo a complicanze (ipertensione, diabete, osteoporosi, suscettibilità alle infezioni per immunodepressione specie nei soggetti più anziani). Pertanto, nei pazienti rispondenti è doverosa una riduzione progressiva del farmaco in tempi ragionevoli fino a sospensione, mentre nei non rispondenti non è indicata  una terapia protratta a dosaggi elevati. D’altra parte, bisogna considerare anche l’effetto antiemorragico svolto dai corticosteroidi, indipendentemente dalla conta piastrinica, grazie ad una loro azione stabilizzante sull’endotelio vascolare. Nella tabella 1 è  riportato uno schema di trattamento con PDN; in tabella  2 sono elencati i criteri di risposta alla terapia, effettuata con  PDN od anche  con altri corticosteroidi, quali metil-prednisolone (MP) e  desametasone (DXM).

Dalla fine degli anni ‘80 alcuni autori hanno proposto l’uso di alte dosi di MP (es.:15 mg/kg/die per infusione venosa per 3 gg. consecutivi) come terapia di prima linea, allo scopo di determinare una risalita rapida dei valori piastrinici. In uno studio randomizzato le alte dosi di MP sono state confrontate  con le alte dosi di Immunoglobuline endovena ed è stato descritto un lieve vantaggio di queste ultime nel determinare la risposta iniziale. (6,7). La risposta alle alte dosi di MP è solitamente rapida, ma breve e, pertanto, è spesso necessaria una terapia di mantenimento con corticosteroidi per via orale (PDN) a dosi standard.

Nel 1994 Andersen descrisse come, in una piccola coorte di pazienti con ITP, resistenti a più linee di terapia, la somministrazione di alte dosi di desametasone (40 mg/die per brevi cicli di 4 giorni, ripetuti ogni 28 giorni, per sei volte consecutive) determinasse una risposta nel 100% dei 10 casi trattati (8) Tali  incoraggianti risultati, confermati anche in pubblicazioni successive, indussero Cheng et al. ad elaborare  uno studio di coorte in pazienti adulti con ITP di nuova diagnosi e non precedentemente trattati, utilizzando alte dosi di desametasone secondo lo  stesso protocollo  della Andersen, ma eseguendo  un solo ciclo di trattamento (9).  Su 125 pazienti, si ottenne una risposta iniziale, valutata a 10 giorni dall’inizio della terapia, (risalita delle piastrine di almeno 30.000 per microlitro rispetto ai livelli basali, piastrine > 50.000 per microlitro ed assenza di sintomi emorragici) in 106/125 pazienti (85%), ed una risposta persistente a 6 mesi  (piastrine > 50.000 per microlitro) in 53/106 (50%) dei  rispondenti  non recidivati, e in  53/125 (42 %)  dei  pazienti  totali trattati.  La percentuale delle recidive precoci era tuttavia elevata (53%).

Successivamente, uno studio pilota  italiano GIMEMA (10) ha valutato l’efficacia, la fattibilità e la sicurezza  della terapia con  alte dosi di desametasone, somministrate a cicli ripetuti ed  in prima linea ad adulti  e bambini affetti da ITP di nuova diagnosi e non precedentemente trattatati. La risposta globale fu riscontrata in 77/90 pazienti valutabili, 85,6% (nei bambini in 36/42, 85,7% e negli adulti in 41/48, 85,4%). La terapia fu ben tollerata in tutti i pazienti, sia nel breve che nel lungo termine. Le alte dosi di desametasone, a cicli ripetuti ad intervalli brevi, si sono dimostrate efficaci e ben tollerate e pertanto sembrano  una valida proposta di terapia di prima linea nella ITP dell’adulto e nel bambino. Tuttavia, sono necessari, per conferma, studi randomizzati che paragonino questo  approccio terapeutico alla terapia standard con dosi medie di corticosteroidi, quali il PDN.

Da oltre 20 anni, le alte dosi di Immunoglobuline somministrate per infusione venosa (HD-IVIg) al dosaggio attuale  di 1g/kg/die per 1 o 2 gg. (in passato, 0,4g/kg/die per 5 gg.) sono usate nella ITP, sia in soggetti già precedentemente trattati, sia in  prima linea. In questo ultimo caso, sono utilizzate da sole in situazioni particolari in cui la terapia corticosteroidea sia controindicata o per situazioni contingenti o per età (es. bambini in cui non si desideri affrontare l’immunodepressione e gli effetti collaterali della terapia corticosteroidea). Nella maggior parte dei casi, però, sono associate alla terapia corticosteroidea quando questa, somministrata in prima linea, non dia una risposta in tempi rapidi in pazienti con gravissima piastrinopenia e rilevante sintomatologia emorragica. La risposta alle HD-IVIg si ottiene spesso entro 24 ore, tipicamente in 2-4 gg, in oltre l’80% dei casi, ma si esaurisce entro 2-3 settimane. Sono possibili effetti collaterali, il più frequente dei quali è la cefalea, molto più rari gli eventi avversi gravi quali insufficienza renale, meningite asettica, trombosi, neutropenia transitoria. (11, 12)

Bibliografia

1) George JN, Woolf SH, Raskob GE, Wasser JS, Aledort LM, Ballem PJ, Blanchette VS, Bussel JB, Cines DB, Kelton JG, Lichtin AE, McMillan R, Okerbloom JA, Regan DH, Warrier I. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88:3-40.

2)  British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force.

Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol. 2003;120:574-96

3)  Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, Chong BH, Cines DB, Gernsheimer TB, Godeau B, Grainger J, Greer I, Hunt BJ, Imbach PA, Lyons G, McMillan R, Rodeghiero F, Sanz MA, Tarantino M, Watson S, Young J, Kuter DJ. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115:168-86.

4) Mazzucconi MG, Francesconi M, Fidani P, et al. Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): results of a multicentric protocol. Haematologica. 1985;70:329-36.

5) Bellucci S, Charpak Y, Chastang C, Tobelem G. Low doses v conventional doses of corticoids in immune thrombocytopenic purpura (ITP): results of a randomized clinical trial in 160 children, 223 adults. Blood. 1988;71:1165-9.

6) von dem Borne AE, Vos JJ, Pegels JG, Thomas LL, van der Lelie. High dose intravenous methylprednisolone or high dose intravenous gammaglobulin for autoimmune thrombocytopenia. Br Med J 1988 23:249-50.

7) Godeau B, Chevret S, Varet B, Lefrère F, Zini JM, Bassompierre F, Chèze S, Legouffe E, Hulin C, Grange MJ, Fain O, Bierling P; French ATIP Study Group. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet 2002;

8) Andersen JC. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 330:1560-4.

9 Cheng Y, Wong RS, Soo YO, Chui CH, Lau FY, Chan NP, Wong WS, Cheng G.

Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone.

N Engl J Med 2003; 28;:831-6.

10) Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G, Gugliotta L, Vianelli N, Avvisati G, Rodeghiero F, Amendola A, Baronci C, Carbone C, Quattrin S, Fioritoni G, D’Alfonso G, Mandelli F; Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA) Thrombocytopenia Working Party. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience.Blood 2007;109:1401-7.

11) Newland AC, Treleaven JG, Minchinton RM, Waters AH. High-dose intravenous IgG in adults with autoimmune thrombocytopenia. Lancet 1983; 15; 84-7.

12) Schiavotto C, Ruggeri M, Rodeghiero F Adverse reactions after high-dose intravenous immunoglobulin: incidence in 83 patients treated for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) and review of the literature.Haematologica. 1993;78(6 Suppl 2):35-40.

13) Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T,  Michel M, Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Cines DB, Chong BH, Cooper N, Godeau B, Lechner K, Mazzucconi MG, McMillan R, Sanz MA, Imbach P, Blanchette V, Kuhne T, Ruggeri M, George J. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113:2386-93.

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