Il ruolo dei nuovi agenti trombopoietici nel trattamento della Piastrinopenia Immune

Roberto Stasi, Dipartimento di Ematologia – St. George’s Healthcare NHS Trust, Londra – Inghilterra

Per quasi un secolo la terapia dell’ITP si è basata sull’assunto che in questa malattia le piastrine vengono distrutte troppo rapidamente. La prima terapia efficace per l’ITP si basava infatti sulla rimozione della milza (splenectomia), l’organo ritenuto il responsabile principale della rimozione delle piastrine.

Studi di cinetica piastrinica condotti circa 30 anni fa hanno confermato come nell’ITP il problema principale sia la ridotta sopravvivenza e come l’organo principalmente coinvolto nella distruzione piastrinica sia la milza. Tuttavia gli stessi studi hanno anche evidenziato come in circa il 70% dei pazienti ci sia un ridotta o in appropriatamente normale produzione piastrinica. In altre parole, nella maggior parte dei pazienti con ITP c’è un basso  numero di piastrine sia perché le piastrine vengono distrutte più rapidamente, sia perché il midollo osseo ne produce meno di quanto dovrebbe.1

La comprensione di tale fenomeno ha richiesto l’esecuzione di sofisticati studi in vitro con colture cellulari, nonché l’analisi del midollo osseo dei pazienti con ITP con tecniche microscopiche particolari. La mole di dati accumulata sostiene l’ipotesi che gli stessi autoanticorpi che si legano alle piastrine e ne determinano il fato a livello della milza e di altri organi, si legano anche ai megacariociti (le cellule progenitrici delle piastrine) del midollo osseo e ne provocano sia l’inibizione della maturazione, sia l’inibizione del rilascio delle piastrine.

L’idea di usare la trombopoietina (TPO) per stimolare la produzione delle piastrine nell’ITP risale alla seconda metà degli anni 1990. La TPO è una proteina che stimola la proliferazione (è un cosiddetto “fattore di crescita”) e la maturazione dei megacariociti fino alla produzione delle piastrine e la sua struttura genica è stata identificata (clonata) nel 1994. La TPO viene sintetizzata prevalentemente a livello del fegato e una volta rilasciata nel torrente sanguigno si lega rapidamente alla piastrine e ai megacariociti. Le concentrazioni plasmatiche di TPO sono in genere inversamente proporzionali al numero di piastrine, e in molte condizioni caratterizzate da piastrinopenia i livelli di TPO sono in effetti aumentati. Nella ITP, invece, i livelli di TPO sono o normali o lievemente aumentati. Il motivo per cui questo accada non è ancora ben chiaro, ma ha fornito un altro razionale all’utilizzo della TPO nella ITP.

Gli studi clinici con le molecole TPO di prima generazione, quelle che avevano una struttura simile alla TPO che il nostro organismo sintetizza (TPO endogena), sono stati interrotti a causa dell’insorgenza di anticorpi anti-TPO in alcuni volontari nei quali il farmaco era stato sperimentato. Legandosi e neutralizzando l’azione della TPO, questi anticorpi hanno prodotto un grosso problema: una riduzione molto pericolosa della conta delle piastrine.

Gli agenti trombopoietici di seconda generazione hanno la proprietà di legarsi e stimolare il recettore della trombopoietina (TPO-R) ma non hanno una analogia strutturale con la TPO e non danno problemi di sviluppo di anticorpi contro la TPO. Per tale motivo questi nuovi farmaci sono meglio definiti come “agonisti del recettore della trombopoietina” o in maniera più breve “agonisti del TPO-R”.

Attualmente due di questi agonisti sono stati approvati per l’uso nella ITP: il romiplostim (nome commerciale Nplate) e l’eltrombopag (nome commerciale Revolade).

Il romiplostim è una proteina prodotta con un metodo noto come “tecnologia del DNA ricombinante”: viene infatti ottenuto da un batterio chiamato Escherichia Coli in cui è stato immesso un gene (DNA) che lo rende in grado di produrre romiplostim. Va somministrato con iniezione sottocutanea (sotto la pelle) una volta alla settimana, alla dose iniziale di 1 microgrammo per chilogrammo di peso corporeo. La dose massima è di 10 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo

L’eltrombopag è un farmaco orale che deve essere preso una volta al giorno rispettando alcune regole dietetiche (prima e dopo l’assunzione, per 4 ore, il paziente non può assumere antiacidi, prodotti a base di latte o integratori minerali). La dose iniziale è di 50 milligrammi, e può essere aumentata fino a 75 milligrammi.

Per arrivare all’approvazione di questi farmaci per l’uso nell’ITP sono stati condotti degli importanti studi clinici in cui gli agonisti del TPO-R in questione sono stati testati contro placebo (il placebo è una sostanza che appare esternamente come il farmaco testato ma non ha alcuna attività farmacologica) + terapia standard. I pazienti venivano scelti al trattamento col farmaco al placebo in maniera casuale (random), e per tale motivo questo tipo di studi vengono chiamati randomizzati.

Il romiplostim è stato confrontato con un placebo in due studi principali su adulti affetti da ITP cronica con conta delle piastrine inferiore a 30.000 per microlitro  in assenza di trattamento.2 Il primo studio comprendeva 63 pazienti già sottoposti ad asportazione della milza; il secondo studio comprendeva 62 pazienti che avevano ancora la milza e che in passato avevano ricevuto almeno una terapia medica per l’ITP. In entrambi gli studi il principale indicatore dell’efficacia era il numero di pazienti che presentava una risposta duratura al trattamento. Una risposta veniva definita duratura se il paziente otteneva una conta delle piastrine superiore ai 50.000 per microlitro per almeno sei delle ultime otto settimane del periodo di trattamento di 24 settimane, senza dover ricorrere a nessun altro medicinale per la ITP. Nello studio comprendente i pazienti cui era stata asportata la milza, il 38% di essi presentava una risposta duratura al trattamento con romiplostim rispetto a nessuno dei 21 pazienti che avevano ricevuto il placebo. Nello studio sui pazienti con milza, il 61% di essi presentava una risposta duratura al trattamento con romiplostim, rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. Se si considerano anche le risposte parziali (conta delle piastrine del paziente superiore ai 50.000 per microlitro per almeno quattro settimane consecutive del periodo di trattamento di 24 settimane), la percentuale di risposta globale sale all’83% senza differenza significativa tra i pazienti con e senza milza.

L’effetto indesiderato più comune con il romiplostim è stato il mal di testa, in genere di lieve intensità e che risponde bene al paracetamolo (Tachipirina).

L’altro agonista del TPO-R, l’eltrombopag, è stato confrontato con un placebo nell’ambito di due studi principali condotti su un totale di 311 adulti con ITP cronica. Le caratteristiche dei pazienti per gli studi con eltrombopag erano simili a quelle degli studi con romiplostim, ed anche in questi studi venivano inclusi soggetti sia con la milza che senza la milza. Nel primo studio il parametro principale di efficacia era costituito dal numero di pazienti in cui dopo sei settimane la conta piastrinica era salita ad almeno 50.000 per microlitro.3 Nel secondo studio è stato invece considerato il numero di pazienti che raggiungeva una conta piastrinica compresa tra 50.000 e 400.000 per microlitro durante i sei mesi di trattamento.4

Nel primo studio il 59% dei pazienti che avevano assunto eltrombopag aveva raggiunto una conta piastrinica di almeno 50.000 per microlitro dopo sei settimane rispetto al 16% dei pazienti trattati con il placebo. Nel secondo studio i pazienti che avevano assunto eltrombopag avevano una probabilità circa otto volte superiore rispetto a quelli trattati con placebo di ottenere conte piastriniche tra 50.000 e 400.000 per microlitro durante i sei mesi di trattamento.

Anche per l’eltrombopag l’effetto indesiderato più comune è stato il mal di testa.

L’aumento della conta piastrinica è un parametro di laboratorio che non sempre correla bene con il rischio di sanguinamento, e quindi questi farmaci potrebbero essere accusati di avere solo un aspetto “cosmetico” . In realtà, negli studi sopra citati i pazienti ai quali venivano somministrati romiplostim ed eltrombopag hanno avuto anche una minore incidenza di sanguinamenti e un minore uso di farmaci per curare l’ITP. Possiamo quindi dire che l’impatto dei recettori del TPO-R sulla gestione dell’ITP è realmente significativo dal punto di vista clinico.

Studi in corso dimostrano come la somministrazione di questi farmaci protratta per 4-5 anni sia relativamente sicura ed efficace. E’ stata registrata un’incidenza di trombosi del 4-5%, ma quanto questa incidenza sia superiore a quella della popolazione generale rimane da dimostrare. Oltre alle trombosi, ci sono ancora numerosi punti oscuri da chiarire, come per esempio l’effetto a lungo termine sul midollo osseo. Sappiamo da modelli sperimentali animali che la stimolazione protratta con trombopoietina porta a fibrosi midollare (è come se il midollo osseo si trasformasse in una cicatrice). Gli esami sequenziali del midollo osseo in alcuni pazienti per il momento sembrano rassicurare su questo punto.

Un altro interrogativo è se la stimolazione prolungata del midollo osseo possa portare ad “esaurimento” delle cellule staminali, cioè di quelle cellule immature che danno origine a tutte le cellule del sangue nel corso della vita di un individuo. Abbiamo accennato in precedenza che questi farmaci possono essere considerati “fattori di crescita”, e stimolano continuamente non solo i megacariociti, i precursori delle piastrine, ma anche le cellule staminali. E’ noto che le cellule staminali non si possono replicare all’infinito, ma sono in grado di affrontare solo un numero prestabilito di divisioni cellulari.

Per tutte queste incertezze, l’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha stabilito che sia il romiplostim che l’eltrombopag possano essere usati nei pazienti con ITP cronica  già sottoposti ad asportazione della milza. Tuttavia questi farmaci possono anche essere presi in considerazione per i pazienti già trattati per la ITP ma non idonei all’asportazione della milza.

E’ possibile che nel futuro gli agenti trombopoietici vengano utilizzati in uno stadio più precoce dell’ITP? Questa possibilità esiste, e uno studio pubblicato recentemente ha dimostrato che il romiplostim somministrato per un anno a pazienti con ITP come seconda linea di trattamento sia in grado di ridurre in maniera significativa il numero di pazienti che va incontro a splenectomia5. Al momento attuale, tuttavia, non ci sono dati di sicurezza sufficienti per suggerire un uso diverso da quello riportato in scheda tecnica.

Bibliografia

1. Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, Buccisano F, Venditti A, Amadori S. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost. 2008 ;99:4-13.

2. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371:395-403.

3. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009; 373:641-8.

4. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2010.

5. Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, Macik BG, Pabinger I, Selleslag D, et al. Romiplostim or Standard of Care in Patients with Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2010; 363:1889-99.

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