Le piastrinopenie ereditarie

Carlo L. Balduini, Dipartimento di Medicina Interna, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo – Università di Pavia

Le piastrinopenie ereditarie derivano da alterazioni genetiche (“mutazioni”) che si trasmettono di generazione in generazione. Le principali sono elencate nella Tabella 1 assieme alle loro caratteristiche salienti.

Esistono malattie trasmesse con meccanismo “dominante” e “recessivo”. Nelle prime, la mutazione ha conseguenze gravi e basta che uno solo dei due geni ereditati dai genitori sia difettoso perché si sviluppi la piastrinopenia. In questi casi il riconoscimento della natura genetica del difetto è in genere facile perché l’anamnesi rivela che il padre o la madre è anch’esso malato e, spesso, che altri consanguinei hanno lo stesso difetto. Nelle forme recessive invece la mutazione è meno grave ed induce piastrinopenia solo quando entrambi i geni sono difettosi. In questo caso i genitori sono “portatori sani” della malattia e solo il figlio manifesta piastrinopenia. Rara è poi la trasmissione “recessiva legata al sesso”, che avviene da una madre portatrice ai soli figli maschi che sviluppano la malattia. L’anamnesi nelle forme recessive è perciò “muta” ed il riconoscimento della natura genetica della piastrinopenia può facilmente sfuggire. Infine, l’anomalia genetica a volte non è ereditata, ma si instaura per la prima volta nel soggetto in esame (mutazione  “de novo”). Il paziente non ha perciò antenati malati o “portatori sani”, ma i suoi discendenti saranno a rischio di ereditare la malattia.

Le piastrinopenie ereditarie sono sempre congenite, presenti cioè sin dalla nascita. Questa caratteristica può però sfuggire quando una forma non grave, e perciò non sintomatica, venga dimostrata per la prima volta nell’età adulta.

Sono malattie rare e si osservano molto meno frequentemente delle forme acquisite, anche se le difficoltà diagnostiche sopra ricordate portano a sottostimarne l’incidenza. A riprova di ciò, molti sono i casi di diagnosi errate riportate nella letteratura medica e numerosi sono i malati che hanno ricevuto terapie inutili o addirittura dannose. Si può perciò affermare che i pazienti con piastrinopenia ereditaria sono soggetti a due categorie di rischi: quelli indotti dalla carenza di piastrine e quelli derivanti da diagnosi sbagliate (nella maggior parte dei casi errata diagnosi di Piastrinopenia immune – ITP).

Aspetti clinici

La gravità della diatesi emorragica è molto variabile, sia in relazione alla diversa entità della piastrinopenia che alla possibile coesistenza di un difetto di funzionamento delle piastrine. I soggetti con piastrine non molto ridotte e senza alterazioni del funzionamento non presentano emorragie spontanee, ma possono andare incontro a sanguinamenti prolungati in occasione di traumi, interventi chirurgici, estrazioni dentarie, parto o biopsie. Quando le piastrine sono molto poche o funzionano male, le emorragie si verificano spontaneamente, soprattutto sotto forma di epistassi, gengivorragie, ecchimosi (lividi sulla pelle). Nelle donne in età fertile le mestruazioni sono molto abbondanti e prolungate, tanto da indurre spesso anemia da carenza di ferro. Nei rari casi in cui interessano massivamente il cervello o l’intestino, le emorragie possono mettere a rischio la vita del paziente.

A volte il malato eredita, assieme alla piastrinopenia, anche altri difetti. Si parla allora di piastrinopenie ereditarie sindromiche (Tabella 1). Le anomalie che più frequentemente risultano associate alla piastrinopenia sono malformazioni scheletriche, soprattutto a carico delle ossa dell’avambraccio, alterazioni del volto, alterazioni cardiache, difetti immunitari, anemia, aplasia midollare, difetto dell’udito, glomerulonefrite, cataratta e ritardo dello sviluppo mentale. In alcuni casi le alterazioni aggiuntive non sono presenti sin dalla nascita ma possono comparire successivamente: in altri termini il paziente eredita la predisposizione a sviluppare, ad esempio, aplasia midollare (CAMT), leucemia (FDP/AML), insufficienza renale, cataratta o sordità (MYH9-RD).

Aspetti laboratoristici

Se l’anamnesi e l’esame obiettivo sono sufficienti per far sorgere il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria, è solo dal laboratorio che può derivare la conferma definitiva e l’identificazione della specifica forma che affligge il singolo paziente. Come per tutte le altre malattie rare, è bene rivolgersi a istituzioni che, oltre ad avere esperienza clinica in questo tipo di patologie, siano anche supportate da laboratori specializzati. Le difficoltà presentate dallo studio delle trombocitopenie ereditarie sono infatti molte, a partire dall’incapacità dei comuni contaglobuli automatici di misurare correttamente il numero delle piastrine quando queste, come spesso succede nelle forme genetiche, abbiano dimensioni aumentate. E’ infatti la regola che gli strumenti elettronici, alcuni più di altri, tendano a sovrastimare la gravità della piastrinopenia in molte trombocitopenie ereditarie, allarmando inutilmente il paziente ed esponendolo al rischio di ricevere senza alcuna necessità trasfusioni piastriniche o trattamenti farmacologici.

Gli esami di laboratorio maggiormente utili per la diagnosi di queste malattie sono quelli dedicati allo studio della morfologia, della composizione e della funzione delle piastrine. La ricerca delle mutazioni genetiche che hanno causato la malattia è indicata per tutte le forme il cui gene sia noto, sia per confermare la diagnosi che per definire meglio la prognosi.

Terapia

L’unica terapia in grado di guarire le piastrinopenie ereditarie è il trapianto di midollo osseo. I rischi sono però consistenti e la procedura va perciò presa in considerazione solo nelle forme più gravi che mettono a rischio la vita del paziente. Il trapianto è stato sinora utilizzato con successo in molti casi di Sindrome di Wiskott-Aldrich e di Trombocitopenia amegacariocitica congenita, oltre che in un numero limitato di casi particolarmente gravi di Sindome di Bernard-Soulier.

La trasfusione di concentrati piastrinici è il provvedimento piu impiegato per arrestare le emorragie gravi e per preparare agli interventi chirurgici i pazienti con meno di 50.000 piastrine per microlitro. L’infusione di piastrine espone però al rischio della formazione di anticorpi, che potrebbero rendere meno efficaci o addirittura inutili future somministrazioni. Per ridurre questo rischio è bene utilizzare donatori il più possibile simili ai pazienti per quanto riguarda il sistema maggiore di istocompatibilità. La ricerca non è però facile e raramente si riesce ad identificare un donatore completamente compatibile.

Terapie da tempo usate saltuariamente ed ancora da considerare sperimentali sono l’infusione di Fattore VII attivato ricombinante e quella di arginin vasopressina, farmaci non privi di possibili  effetti secondari importanti.

Di qualche utilità risulta a volte l’impiego degli antifibrinolitici, anche se prove certe della loro efficacia non sono disponibili.

La recente dimostrazione che un farmaco trombopoietino – mimetico (eltrombopag), attualmente impiegato per il trattamento dei pazienti con ITP, ha indotto la  risalita del numero delle piastrine e la scomparsa della diatesi emorragica in un piccolo gruppo di pazienti con Malattia MYH9-correlata apre nuove prospettive per la terapia di queste malattie. Anche questo trattamento è però da considerarsi sperimentale.

Una raccomandazione importante è quella di evitare di assumere farmaci che ostacolino la funzione piastrinica. Tra quelli maggiormente impiegati ricordiamo gli antiinfiammatori non steroidei, primi fra tutti l’acido acetilsalicilico (aspirina) ed i suoi derivati, che vengono utilizzati come analgesici-antipiretici. Anche altre sostanze agiscono in maniera negativa sulle piastrine ed è bene perciò che il paziente con trombocitopenia ereditaria eviti di assumere farmaci senza avere prima discusso la cosa con il proprio medico.

L’uso della “pillola” anticoncezionale può essere richiesto per ridurre mestruazioni troppo abbondanti. Il trattamento aumenta però, anche se di poco, il rischio di trombosi ed il suo utilizzo deve perciò essere discusso con il medico per soppesare vantaggi e svantaggi.

Grande cura deve essere dedicata all’igiene orale sin dalla più tenera età, in quanto ciò riduce sia il rischio di gengivorragie che l’insorgenza di malattie odontoiatriche che richiedono interventi cruenti. In caso di epistassi ricorrenti, evitare se possibile le cauterizzazioni. Può essere utile mantenere l’ambiente ben umidificato ed evitare l’esposizione alle polveri

Va infine ricordato il provvedimento più ovvio e banale, che è quello di cercare di prevenire traumi e ferite. Nel bambino con piastrinopenia severa che sta imparando a camminare, ed è perciò ad elevato rischio di cadute, è consigliabile usare caschetti che proteggano la testa. 

 

Tabella 1. Caratteristiche essenziali delle piastrinopenie ereditarie

Malattia (acronimo)

Trasmissione

Gene

Difetti associati

Forme relativamente frequenti

Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD)

D

MYH9

Predisposizione a sviluppare cataratta, nefropatia e/o sordità

Sindrome di Bernard-Soulier (BSS)

R-D

GP1BA, GPIB oGP9

Nessuna

Trombocitopenia 2 (THC2)

D

ANKRD26

Nessuna

Syndrome di Wiskott-Aldrich (WAS) e

Trombocitopenia X-linked (XLT)

XL

WAS

Immunodeficienza di diversa gravità

Forme rare

Sindrome delle piastrine grigie (GPS)

D-R

sconosciuto

Nessuna

Trombocitopenia Paris-Trousseau (TCPT), Sindrome di Jacobsen (JBS)

D

FLI-1

Anomalie cardiache, del volto e metali

Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT)

R

MPL

Sviluppo di aplasia midollare

Trombocitopenia amegacariocitica con sisnostosi radio-ulnare (CTRUS)

D

HOXA11

Sinostosi radio-ulnare ± altre malformazioni

Trombocitopenia familiare con predisposizione alla leucemia acuta (FDP/AML)

D

RUNX1

Predisposizione a sviluppare leucemia

Trombocitopenia con assenza del radio (TAR)

R

sconosciuto

Aplasia bilaterale del radio

Forme molto rare

Anemia diseritropoietica con piastrinopenia

XL

GATA1

Anemia

Trombocitopenia x-linked con talassemia (XLTT)

XL

GATA1

Anemia, sbilanciamento delle catene globiniche

Macrotrombocitopenia con guadagno di funzione di GPIIb-IIIa

D

ITGB3

Nessuna

Macrotrombocitopenia con difetto di tubulina

D

TUBB1

Nessuna

Trombocitopenia con guadagno di funzione di citocromo-c

D

CYCS

Nessuna

· D: dominante; R: recessiva; XL: recessiva legata al sesso ·

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