La clinica della Piastrinopenia Immune Primaria

Silvia Cantoni, Dipartimento di Ematologia – A.O. Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano

Introduzione

La piastrinopenia immune, di solito abbreviata con la sigla ITP dall’inglese “Immune ThrombocytoPenia” è una malattia autoimmune che insorge per cause che non conosciamo, ma che siamo comunque in grado di trattare. Non è contagiosa, né ereditaria.

Le principali manifestazioni cliniche dell’ITP sono intrinsecamente legate alla riduzione delle piastrine circolanti al di sotto di una soglia critica, cui spesso, ma non sempre, corrisponde la comparsa di manifestazioni emorragiche più o meno rilevanti.

Insieme ai fattori della coagulazione – prodotti dal fegato – , le piastrine intervengono fisiologicamente per mantenere l’equilibrio del sistema circolatorio e, in caso di necessità, arrestare un’emorragia, sia essa causata da un trauma accidentale o in corso di un intervento chirurgico oppure secondaria a una condizione patologica, come può essere la presenza di un’ulcera a livello dello stomaco.

La quantità di piastrine circolanti, che oscilla in media fra le 150 mila e le 400 mila per microlitro di sangue, è largamente esuberante rispetto alle nostre reali necessità: bisogna pensare che, dal punto di vista evolutivo, l’uomo è sopravvissuto alle asperità della vita per milioni di anni senza il valido supporto di farmaci e medici chirurghi, basandosi solo sulle sue caratteristiche fisiche. La vita dei nostri antenati, dagli uomini preistorici fino al secolo scorso, è sempre stata costellata di eventi che hanno messo a dura prova il nostro sistema emostatico, cioè l’insieme funzionale di fattori della coagulazione e piastrine: incidenti di caccia, ferite da guerra, traumi secondari ad attività manuali spesso assai gravose sono stati fonte di emorragie che l’emostasi ha efficacemente controllato.

In realtà, livelli piastrinici intorno alle 50 mila – quindi ben al di sotto delle 150-400 mila –  garantiscono una vita “normale” e attiva e sono sufficienti ad affrontare la maggior parte degli interventi chirurgici e il parto senza alcun rischio emorragico aggiuntivo.

Questo spiega anche perché la maggior parte dei soggetti affetti da ITP non manifesta emorragie e perché, una volta posta la diagnosi di ITP, non sia sempre necessario iniziare una terapia specifica. Avere una diagnosi di ITP non significa necessariamente essere portatori di una malattia che condizionerà negativamente la vita.

Piastrinopenia: quando sospettare un’ITP?

Nella maggioranza dei casi l’ITP non presenta sintomi e il suo riscontro è occasionale: un esame emocromocitometrico, spesso eseguito in occasione di controlli di routine, mette in evidenza la riduzione dei livelli piastrinici al di sotto del limite inferiore di normalità, stabilito intorno alle 150 mila piastrine; globuli rossi (= eritrociti) e globuli bianchi (= leucociti) sono invece normali. L’ITP viene sospettata in quei soggetti che abbiano a più controlli successivi valori piastrinici inferiori alle 100 mila. Non basta infatti un singolo riscontro di piastrinopenia per sospettare la presenza della malattia e questo perché numerosi fattori, come per esempio infezioni intercorrenti, possono influenzarne i valori circolanti. 

Da quanto tempo ho l’ITP?

Nel momento in cui un soggetto giunge alla prima osservazione medica specialistica per il riscontro di piastrinopenia, è sempre difficile stabilire quanto tempo prima sia insorta la malattia e questo per una serie di motivi. Innanzitutto perché nella maggior parte dei casi non sono disponibili esami del sangue eseguiti in passato che documentino il passaggio nel tempo da valori normali a valori ridotti di piastrine: chi sta bene non esegue di norma esami del sangue. Inoltre, dal momento che, come precedentemente visto, la riduzione dei valori piastrinici solo raramente si traduce nella comparsa di manifestazioni emorragiche, è difficile retrodatare la malattia sulla base di eventi clinici manifesti.

Il fatto di non poter stabilire con precisione il momento di insorgenza della malattia non ha però alcuna ripercussione clinica e, in particolare, non condiziona la prognosi di chi ne è affetto: nel caso dell’ITP, contrariamente ad altre malattie,  il “fattore tempo” non è determinante ai fini della prognosi e della risposta al trattamento.

Una volta posta la diagnosi di ITP, vengono distinte 3 fasi di malattia sulla base della durata della piastrinopenia:

1- ITP di nuova diagnosi: fa riferimento ai primi tre mesi dalla diagnosi.

2- ITP persistente: nel caso in cui la piastrinopenia, più o meno pronunciata, persista nell’arco dei successivi 3-12 mesi dalla diagnosi.

3- ITP cronica: quando viene superato l’anno dalla diagnosi.

Questa suddivisione è importante non solo per inquadrare correttamente la malattia, ma anche perché aiuta il medico nel decidere se e con quali presidi trattare la malattia in quei soggetti con valori piastrinici così bassi da esporli al rischio di emorragie. D’altra parte, fino al 50% dei pazienti con ITP cronica può andare incontro a un miglioramento dei valori piastrinici, in assenza di terapia specifica, nel corso dei primi 1-2 anni dalla diagnosi di malattia. Questi dati sottolineano l’importanza di eseguire controlli regolari dell’esame emocromocitometrico e di valutare caso per caso l’indicazione ad iniziare una terapia specifica

ITP: quali sono le  manifestazioni emorragiche?

Le emorragie sono espressione della riduzione dei valori delle piastrine circolanti e si manifestano di solito quando le piastrine sono inferiori alle 50 mila. A seconda dell’entità della riduzione delle piastrine, le emorragie possono essere più o meno rilevanti e insorgere in seguito a traumatismi locali oppure in modo spontaneo.

Valori compresi fra 30 e 50 mila piastrine possono portare alla comparsa di modeste manifestazioni emorragiche a livello cutaneo e/o mucoso, per lo più in conseguenza di traumi accidentali. Talvolta si localizzano in zone sottoposte a sollecitazione meccanica, come può essere la zona della cintura dei pantaloni.

Se le piastrine si mantengono superiori alle 10-20 mila, solo il 5% circa dei soggetti manifesta emorragie spontanee; al di sotto di questa soglia, il 10% circa dei soggetti va incontro ad emorragie spontanee rilevanti.

Le petecchie – piccoli puntini rossi che non scompaiono esercitando una pressione locale – sono il segno caratteristico dell’emorragia cutanea: tanto più pronunciata la piastrinopenia, tanto maggiore la presenza di petecchie e la loro tendenza a confluire formando aree cutanee alterate più o meno estese. Le petecchie possono comparire anche a livello delle superfici mucose. Ben evidenti sono quelle al cavo orale dove possono associarsi alla presenza di bolle emorragiche causate dalla morsicatura accidentale delle guance o della lingua, o ancora dal trauma provocato da alcuni alimenti. Caratteristici sono anche l’epistassi (= sanguinamento dal naso) e la gengivorragia (= sanguinamento dalle gengive); nelle donne in età fertile si può assistere ad un eccessivo flusso mestruale (= menorragia, metrorragia).

Ma le manifestazioni emorragiche non compaiono solo in funzione del numero di piastrine circolanti. Spesso, valori anche estremamente ridotti di piastrine, inferiori alle 10 mila,  non si associano a significative manifestazioni emorragiche e questo perché le piastrine sono “sane”: il difetto nell’ITP sta nel numero e non nella funzione delle piastrine che restano perfettamente capaci di espletare la loro funzione emostatica. D’altra parte, vi sono condizioni diverse, non necessariamente patologiche, che se associate  alla piastrinopenia anche non grave possono facilitare l’insorgenza di emorragie.

Per esempio, soggetti che svolgano un’intensa attività fisica, per l’attività lavorativa o sportiva che esercitano, saranno più esposti alla comparsa di emorragie post-traumatiche.

In linea generale, l’avanzare dell’età di per sé costituisce un fattore di rischio: a parità di conteggi piastrinici, le persone sopra i 60 anni di età sono maggiormente a rischio di emorragie rispetto ai più giovani.

Molto importante è la presenza di altre malattie concomitanti che possono incrementare il rischio emorragico. L’epistassi sarà infatti facilitata dalla presenza di anomalie vascolari a livello del naso; emorroidi, ulcere di stomaco o duodeno, diverticoli intestinali faciliteranno il sanguinamento dal tratto gastroenterico; fibromi e altre patologie dell’utero agiranno in concerto con la piastrinopenia nel modificare i flussi mestruali. Gravi malattie del fegato portano a una ridotta sintesi dei fattori della coagulazione, causando un difetto complessivo dell’emostasi. L’insufficienza renale grave causa un deficit nella funzione delle piastrine: si sommano così un difetto quantitativo e uno qualitativo. L’ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata dalla terapia anti-ipertensiva è di per sé un fattore di rischio per emorragie, soprattutto a livello cerebrale: la concomitante piastrinopenia aumenta il rischio e la gravità delle emorragie. Alcune infezioni causano di per sé piastrinopenia e la febbre elevata aumenta il rischio di emorragie in chi è piastrinopenico. Va infine ricordata la possibile interazione negativa fra alcuni farmaci e le piastrine (vedi oltre).

Tutto questo per dire che non esiste un solo tipo di soggetto con l’ITP e non esiste un rischio standard di emorragia: ogni soggetto va valutato a sé e il suo rischio di andare incontro a manifestazioni emorragiche cambia nel tempo in funzione di molte variabili. Compito del medico sarà valutare via via la situazione clinica, cercando di evitare con opportune misure,  quando possibile,  il sommarsi di più fattori di rischio. 

ITP: quanto sono frequenti e quanto sono gravi le manifestazioni emorragiche?

Nonostante la complessità delle possibili interazioni fra fattori diversi nel singolo caso, di fatto il rischio di emorragie gravi o fatali in chi è affetto da ITP è modesto.

Nell’85% dei soggetti che richiedano un trattamento per la piastrinopenia, l’ITP ha un decorso benigno, con infrequenti ricoveri ospedalieri e una mortalità equivalente a quella della popolazione generale.

In quella minoranza di soggetti che invece non risponde alla terapia e che presenta valori piastrinici costantemente inferiori alle 30 mila,  la mortalità  per emorragie ed infezioni secondarie al trattamento immunosoppressivo è aumentata di circa 4 volte rispetto alla popolazione generale ed è direttamente correlata all’età ed alla durata della piastrinopenia. Dati storici, precedenti alla disponibilità di trasfusioni piastriniche e di terapie capaci di risolvere prontamente nella maggioranza dei casi la piastrinopenia, riportano una mortalità per emorragia pari a circa il 5% dei soggetti con piastrinopenia grave e persistente. Una percentuale non elevata, ma che sarebbe ancora inferiore se si considerassero tutti i pazienti con ITP e non solo quelli con malattia grave e non responsiva al trattamento standard. E’ ancora più raro che emorragie fatali, di solito a carico del cervello (emorragie intracraniche spontanee), si manifestino all’esordio della malattia, come sua prima manifestazione: la stima è pari all’1% circa dei soggetti che esordiscono con valori piastrinici gravemente ridotti, inferiori alle 10-20 mila piastrine.

Va sempre ricordato che gravità e frequenza delle manifestazioni emorragiche dipendono anche dalla presenza di altre malattie concomitanti che possono facilitare l’insorgenza di sanguinamento, come ipertensione arteriosa non nota o non ben controllata dalla terapia, presenza di emorroidi o diverticoli a livello dell’intestino. Queste condizioni che si possono associare all’ITP vanno segnalate al medico che dovrà, se possibile, correggerle in modo da minimizzare il rischio di emorragia ad esse connesso.

Come può manifestarsi l’ITP?

Come già sottolineato, nella maggior parte dei casi l’ITP non dà manifestazioni cliniche. Valori piastrinici che si mantengano al di sopra delle 50 mila proteggono dal rischio emorragico; solo raramente compaiono sanguinamenti che di solito sono indotti da un trauma.

E’ difficile stimare l’esatta percentuale di pazienti asintomatici in cui la malattia si rende evidente solo come anomalia di un esame di laboratorio: proprio perché privi di manifestazioni cliniche, questi casi spesso non arrivano neppure ad avere una corretta diagnosi di malattia.

Come detto, in assenza di altri fattori che facilitino i sanguinamenti, come traumi o altre malattie (vedi sopra), i valori di piastrine che possono dare luogo alla comparsa di emorragie sono di solito inferiori alle 20 mila. In questi casi, chi è portatore di ITP assiste alla comparsa di petecchie cutanee più o meno estese, talora associate a gengivorragia o epistassi di modesta entità. Questo esordio acuto risponde generalmente bene e in maniera rapida alla terapia specifica e, in una minoranza di soggetti, può rappresentare un unico episodio isolato dopo il quale le piastrine si mantengo a livelli normali o quasi. Esistono poi segnalazioni di remissioni spontanee della malattia in una percentuale di soggetti che si stima pari al 5% circa dei casi. Questo significa che, seguendo nel tempo un soggetto in cui vengano riscontrati valori piastrinica anche molto ridotti, si osserva una normalizzazione della conta piastrinica in assenza di terapie specifiche.

L’ITP è però nella quasi totalità dei casi una malattia cronica: solo in casi eccezionali si assiste a un unico episodio di piastrinopenia acuta o alla remissione spontanea. Malattia cronica non vuol però dire che necessariamente le piastrine resteranno sempre basse o che vi sarà necessità di assumere costantemente una terapia. Possiamo evidenziare tre tipi di scenari:

1- soggetti che hanno valori sempre inferiori alle 100 mila piastrine circa, con oscillazioni nel tempo, senza però arrivare al di sotto della soglia delle 30 mila piastrine e che di conseguenza non necessiteranno “mai” di terapia specifica, salvo condizioni intercorrenti, per esempio necessità di intervento chirurgico.

Anche se privi di evidenti conseguenze sul piano clinico, è però importante prestare attenzione a valori piastrinici ridotti, anche se di poco rispetto ai valori di norma, perché l’ITP è una malattia capricciosa: stabile per anni, può in breve tempo divenire “instabile” e, anche  bruscamente, portare a una riduzione significativa delle piastrine circolanti. Non esistono parametri clinici o esami che consentano di stabilire a priori se nel singolo soggetto l’ITP decorrerà asintomatica e le piastrine si manterranno sempre entro limiti di sicurezza. Per questo è fondamentale che chi è affetto da ITP sia consapevole della possibilità che le piastrine scendano a valori critici, esegua periodici controlli dell’emocromo e possa fare riferimento a un Centro specializzato in caso di necessità.

2- soggetti che manifestano un episodio di piastrinopenia grave, con valori inferiori alle 20-30 mila associato o meno a manifestazioni emorragiche. Il trattamento specifico risolve l’episodio nella quasi totalità dei casi. L’insorgenza di piastrinopenia grave può essere la manifestazione di esordio della malattia oppure rappresentare una recidiva di malattia a distanza variabile dal trattamento. Tecnicamente si dice che l’ITP ha un decorso cronico (= piastrine superiori alle 30-50 mila circa) interrotto da episodi di riacutizzazione (= piastrine inferiori alla 20-30 mila) che necessitano spesso di trattamento. Questo scenario clinico è molto frequente, ma non esistono parametri clinici o di laboratorio che consentano di identificare chi andrà incontro a questo tipo di decorso e la riduzione dei valori piastrinici non è di solito preceduta da sintomi specifici. Questo non significa che chi è affetto da ITP debba controllare l’emocromo tutte le settimane e non possa più vivere una vita normale, nell’attesa della inevitabile riacutizzazione. Come già sottolineato, nell’ITP le piastrine possono essere poche, ma sono certamente molto efficienti, tali da rendere le emorragie gravi un evento assolutamente raro nella storia naturale della malattia. E’ importante invece rimanere in contatto con un Centro specializzato nella malattia, eseguire periodicamente dei controlli dell’esame emocromocitometrico, in occasione di malattie intercorrenti o di partenze per l’estero, e rivolgersi prontamente al medico nel caso comparissero manifestazioni emorragiche.

3- soggetti che presentano una piastrinopenia grave, inferiore alle 20-30 mila piastrine, e persistente nel tempo, nonostante siano stati sottoposti a più linee di trattamento. Si tratta di una piccola minoranza di casi che, dal punto di vista medico, di solito convive abbastanza bene con la malattia in quanto le manifestazioni emorragiche sono modeste e saltuarie, nonostante i bassi valori piastrinici. Inoltre, spesso viene comunque mantenuta una risposta transitoria alla terapia (per esempio, cortisone e/o immunoglobuline), cosa che consente anche a questi soggetti di affrontare un’emergenza, come può essere un intervento chirurgico, in condizioni di sicurezza. Anche se gestibile dal punto di vista medico nella maggioranza dei casi, questo tipo di decorso clinico è certamente impegnativo dal punto di vista emozionale per chi ne è affetto e in questi casi è auspicabile che il Centro di riferimento sia in grado di fornire un adeguato supporto.

ITP e farmaci

Spesso chi è affetto da ITP, qualsiasi sia il suo decorso, può trovarsi nella necessità di assumere farmaci per una condizione intercorrente – per esempio un dolore osteo-articolare o un’influenza – oppure perché viene diagnosticata una seconda malattia. In questi casi la circolazione delle informazioni fra tutti i medici che hanno in carico il soggetto con ITP è fondamentale perché molti farmaci possono interagire negativamente con le piastrine.

L’aspirina e i farmaci antinfiammatori/antidolorifici non steroidei – i cosiddetti FANS – e alcuni farmaci anti-depressivi  interferiscono con  la funzione delle piastrine, rendendole incapaci di attivarsi efficacemente in presenza di emorragia.

Alcuni antibiotici e anti-epilettici, alcuni farmaci cardiovascolari e molti altri farmaci di altre categorie hanno fra gli effetti indesiderati anche la capacità di causare una piastrinopenia su base immunologica che aggrava l’ITP. Queste reazioni indesiderate sono in generale molto rare, ma non esistono esami capaci di prevedere se il singolo soggetto potrà svilupparli.

Questo non significa che chi è affetto da ITP non possa utilizzare farmaci che interferiscano con la funzione delle piastrine o che abbiano fra gli effetti indesiderati anche la possibilità di insorgenza della piastrinopenia.  E’ vero invece che ogni terapia va valutata caso per caso. Per esempio, se le piastrine sono superiori alle 50 mila, è possibile assumere un ciclo di FANS per un dolore intercorrente. Se è necessaria una terapia cronica con farmaci anti-epilettici che con una certa frequenza causano piastrinopenia, sarà buona regola controllare in maniera più ravvicinata l’emocromo, monitorare l’andamento delle piastrine ed, eventualmente, cambiare il tipo di terapia.

Ogni paziente e ogni situazione clinica è a sé stante: lo specialista ematologo è però in grado di pianificare gli interventi adeguati a consentire la corretta assunzione della terapia anche in presenza di ITP, coordinandosi con altri specialisti.

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